Ioannina wyrosła na skalistym cyplu wcinającym się w jezioro Pamvotida. Po raz pierwszy wymienia ją pewnie dokument cesarza Bazylego II z 1020 r., choć archeolodzy znaleźli na cyplu umocnienia jeszcze z IV–III w. p.n.e., a tradycja przypisująca założenie Justynianowi nie ma potwierdzenia. Miasto należało kolejno do Bizancjum, Despotatu Epiru, władców serbskich i włoskiego rodu Tocco, aż w 1430 r. zajęli je Turcy, którzy rządzili tu do 1913 r.

Dzisiejszy kształt twierdzy to dzieło Ali Paszy z Tepeleny (ok. 1741–1822), albańskiego wasala sułtana, który od końca XVIII w. zbudował wokół Ioanniny niemal niezależne państwo. Przebudowę murów ukończył w 1815 r., a w wewnętrznej cytadeli Its Kale wzniósł pałac (rozebrany w 1870 r.). Na dworze paszy bywali zagraniczni goście, wśród nich młody lord Byron (1788–1824), który odwiedził Epir w 1809 r. i opisał Albanię w II pieśni „Wędrówek Childe Harolda” (1812). Piętnaście lat później zmarł w Missolonghi, dokąd przyjechał wspierać greckich powstańców, i do dziś jest w Grecji symbolem filhellenizmu. Okrucieństwo paszy przeszło do legend: w 1801 r. kazał utopić w jeziorze piękną Kirę Frosini i siedemnaście innych kobiet z miasta, o czym do dziś śpiewa się w pieśniach ludowych. Sam zginął w 1822 r. z rąk ludzi sułtana w monasterze św. Pantelejmona na wysepce na jeziorze. Jego głowę wysłano do Konstantynopola, a ciało pochowano przy meczecie Fethiye w Its Kale, gdzie grób osłania ażurowa żelazna klatka. Wojna sułtana Mahmuda II z paszą, który od 1820 r. bronił się w oblężonej Ioanninie, związała wojska osmańskie akurat wtedy, gdy w 1821 r. wybuchło powstanie greckie, i ułatwiła jego pierwsze sukcesy.

Wewnątrz murów mieszają się warstwy wielu kultur. Meczet Asłana Paszy z 1618 r. stanął po stłumieniu powstania Dionizjosa Filozofa (1611), gdy chrześcijan wysiedlono z twierdzy; dziś mieści muzeum etnograficzne. W Its Kale działa Muzeum Bizantyjskie (od 1995 r.) i Muzeum Srebrnictwa (od 2016 r.), bo Ioannina słynęła z mistrzów srebra. W uliczkach Kastro stoi też synagoga Kahal Kadosz Jaszan romaniockich Żydów, greckojęzycznej społeczności żyjącej tu od wieków. 25 marca 1944 r. Niemcy wywieźli ok. 1800 Żydów z Ioanniny do Auschwitz, a synagoga ocalała, bo burmistrz przekonał okupantów, by zostawili ją miastu.

Poza murami, w parku Litharitsia, w modernistycznym budynku Arisa Konstantinidisa, Muzeum Archeologiczne przechowuje większość ołowianych tabliczek z Dodony. Na jednej z nich, z ok. 525–500 p.n.e., niejaki Hermon pyta, do którego boga się modlić, by mieć z żoną Kretają udane dzieci. To najbliższy kontakt z codziennymi troskami ludzi sprzed 2500 lat.

Jezioro to także kuchnia: w tawernach nad brzegiem i na wysepce podaje się żabie udka i węgorze, a na deser słodkie ciasta z Epiru [do sprawdzenia]. Łódki na wysepkę odpływają z nabrzeża pod murami.