Kartagina potrzebowała w Hiszpanii stolicy i portu, z którego mogłaby kontrolować srebro gór na południowym wschodzie. W 227 r. p.n.e. wódz Hazdrubal Piękny (zm. 221 p.n.e.), zięć Hamilkara Barkasa i szwagier Hannibala, założył na pięciu wzgórzach nad głęboką zatoką „Nowe Miasto”, Qart Hadasht. Hazdrubal zginął tu z ręki niewolnika, który mścił swojego pana. Stąd Hannibal (247 – ok. 183 p.n.e.) wyruszył w 218 r. p.n.e. przez Alpy na Rzym; jego zwycięstwo pod Kannami w 216 r. p.n.e. do dziś omawia się w akademiach wojskowych jako wzór okrążenia. W 209 r. p.n.e. Publiusz Korneliusz Scypion, późniejszy Afrykański (236 – ok. 183 p.n.e.), który rok wcześniej jako ok. 25-latek objął dowództwo w Hiszpanii, zdobył miasto jednym uderzeniem. Grecki historyk Polibiusz (ok. 200 – ok. 118 p.n.e.), przyjaciel przybranego wnuka zwycięzcy, opisuje miasto i jego zdobycie: pisze, jak rybacy podpowiedzieli Scypionowi, że laguna za miastem przy odpływie robi się płytka, i jego żołnierze przeszli przez wodę pod słabo bronione mury. Miasto stało się rzymską Carthago Nova i jednym z najważniejszych portów Hiszpanii. W 202 r. p.n.e. Scypion pokonał Hannibala pod Zamą i zakończył II wojnę punicką, po której Rzym zaczął panować nad zachodnią częścią Morza Śródziemnego.

Najpiękniejszą pamiątką tej epoki jest teatr, zbudowany za Augusta między 5 a 1 r. p.n.e. i dedykowany jego wnukom Gajuszowi i Lucjuszowi Cezarom, których imiona widnieją na marmurowych nadprożach. Mieścił ok. 7000 widzów. Przez wieki nikt nie wiedział, że istnieje: na jego ruinach w III w. postawiono targ, potem dzielnicę bizantyjską, a w XIII w. katedrę Santa María la Vieja. Odkryto go przypadkiem w 1988 r. przy budowie regionalnego centrum rzemiosła. Muzeum zaprojektował Rafael Moneo i otwarto je w 2008 r.: idzie się podziemnym przejściem pod ulicą i ruinami kościoła, by na końcu wyjść wprost na widownię.

Kartagena ma też późniejsze rozdziały. Była stolicą bizantyjskiej prowincji Spania. W tym czasie, ok. 560 r., urodził się tu Izydor z Sewilli (zm. 636), arcybiskup Sewilli i autor „Etymologii”, encyklopedii, która przez całe średniowiecze była najpopularniejszym kompendium wiedzy w bibliotekach Europy i ocaliła wiele fragmentów nauki antycznej; jego rodzeństwo, Leander, Fulgencjusz i Florentyna, też czci się jako świętych. Później Kartagena była od 1726 r. główną bazą floty na Morzu Śródziemnym, w latach 1873–1874 sercem rewolucji kantonalnej, która ogłosiła miasto niezależnym kantonem, a w wojnie domowej ostatnią bazą floty republikańskiej, zajętą dopiero 31 marca 1939 r. Po katastrofie 1898 r. górnicze bogactwo okolicy zostawiło w centrum modernistyczne kamienice. We wrześniu miasto odtwarza swoje początki w święcie Carthagineses y Romanos: tysiące mieszkańców w kostiumach „legionów” i „wojsk punickich” przez dziesięć dni inscenizuje wojnę o Kartaginę.