Gdy Monte Albán opustoszało, ośrodkiem religijnym Zapoteków z doliny stała się Mitla, położona u wylotu doliny Tlacolula, ok. 40 km na wschód od Oaxaki. Ludzie mieszkali tu od początku naszej ery, ale budowle, które się dziś ogląda, pochodzą głównie z okresu rozkwitu między ok. 750 r. a przybyciem Hiszpanów w 1521 r. Zapotekowie nazywali to miejsce Lyobaa, „miejscem spoczynku”, a Aztekowie Mictlán, tak samo jak swoje podziemne królestwo umarłych; z tej nazwy wzięła się dzisiejsza „Mitla”. Rezydował tu najwyższy kapłan Zapoteków, a pod pałacami chowano kapłanów i władców, w grobowcach na planie krzyża wyłożonych mozaiką.

Mitla nie ma piramid. Ma pałace wokół kwadratowych dziedzińców, a ich ściany pokrywają grecas: geometryczne meandry, zygzaki i spirale ułożone z tysięcy małych, idealnie dociętych kamieni, osadzonych bez zaprawy na tle tynku malowanego na czerwono. Wzory nie powtarzają się dokładnie nigdzie w całym zespole i nie mają odpowiednika w Mezoameryce. Przez długi czas przypisywano je Mixtekom, którzy od ok. 1000 r. zdobywali wpływy w dolinie; dziś przeważa pogląd, że to dzieło Zapoteków, choć styl powstał w czasach ścisłych związków obu ludów. Najlepiej zachował się zespół Kolumn: Sala Kolumn o długości ok. 36 m z sześcioma kolumnami z kamienia wulkanicznego, które niosły dach, i za nią wąski korytarz prowadzący na dziedziniec z najpiękniejszymi mozaikami. Część nadproży waży wiele ton, a sposób ich przeniesienia pozostaje zagadką.

Hiszpanie postawili w XVI w. kościół San Pablo wprost na platformie zespołu Kościoła, z kamieni rozebranych pałaców, tak że jego kopuły wyrastają dziś spomiędzy zapoteckich murów. Wiąże się z tym najbardziej znana legenda Mitli. Dominikanin Francisco de Burgoa opisał w 1674 r. podziemne komnaty z grobami kapłanów i królów, za którymi miała się otwierać głęboka jaskinia, wejście do zaświatów; mnisi, którzy się do niej zapuścili, zawrócili przed cuchnącym powietrzem i wiatrem gaszącym pochodnie i kazali wejście zamurować. Od 2022 r. zespół badaczy z UNAM, INAH i projektu Lyobaa zbadał teren pod kościołem georadarem i tomografią elektryczną i wykrył pustkę pod ołtarzem głównym oraz korytarze kilka metrów pod ziemią; czy to grobowce, czy naturalne pustki, jeszcze nie wiadomo [stan badań do sprawdzenia].

Sama nazwa „miejsca umarłych” sprawia, że Día de Muertos ma tu szczególny wydźwięk. Domy i ulice wypełniają się ołtarzami ofiarnymi, piekarnie wypiekają chleb zmarłych z rysunkiem z białego lukru, a na cmentarzu obowiązuje własny porządek: według miejscowej tradycji dusze opuszczają groby 1 listopada do południa, więc rodziny przychodzą wcześnie rano, sprzątają groby, stawiają świeże kwiaty i palą kopal, a w południe dzwony i petardy zamykają święto i żywi wychodzą z cmentarza procesją. To inaczej niż w wielu wsiach doliny, gdzie przy grobach czuwa się nocą (zasady wstępu dla przyjezdnych do sprawdzenia). Główne święto miasteczka przypada na dzień jego patrona, św. Pawła, 25 stycznia. Mitla żyje z turystyki i tkactwa, a droga do niej wiedzie przez kraj mezcalu: wzdłuż szosy z Oaxaki stoją palenque, wiejskie destylarnie, w których serca agawy piecze się w ziemnych piecach, a Santiago Matatlán, kilka kilometrów za zjazdem do Mitli, nazywa samo siebie światową stolicą mezcalu.