W XV w. Medina del Campo była jednym z najbogatszych miast Kastylii, a zawdzięczała to jarmarkom. Zapoczątkował je na początku stulecia Ferdynand z Antequery, ówczesny pan miasta. Odbywały się dwa razy w roku, w maju i w październiku, i trwały po kilkadziesiąt dni. Zjeżdżali na nie kupcy z Portugalii, Francji, Włoch i Flandrii, a obok towarów krążyły tu weksle i kredyty, więc Medina była też jednym z ośrodków finansowych królestwa. W 1491 r. Królowie Katoliccy uznali je za „jarmarki generalne królestwa”. Z tamtych czasów zostało ogromne Plaza Mayor i kolegiata San Antolín z balkonem-kaplicą od strony placu. Odprawiano z niego mszę w dni targowe, żeby kupcy słyszeli ją, nie odchodząc od straganów. Nad miastem, na wzgórzu zwanym La Mota, od XI w. stał warowny obwód najstarszej osady. Po bitwie pod Olmedo w 1445 r. przeszedł na stałe w ręce Korony. Ok. 1460 r. Henryk IV kazał zbudować donżon, czworoboczną wieżę wysoką na ok. 38 m. W latach 1476–1483 Królowie Katoliccy dobudowali wokół zamku niski, gruby barbakan pod artylerię. Prowadzili go mistrz Fernando, oficer artylerii, i mudéjarski budowniczy Abdalla. Barbakan ma ponad 200 strzelnic na czterech poziomach, ponad pół kilometra wewnętrznych galerii i studnię nasłuchową, przez którą obrońcy wykrywali podkopy. Całość jest z czerwonej cegły, a kamień pojawia się tylko w strzelnicach i herbach. W dolinie Duero brakuje dobrego kamienia, za to gliny jest pod dostatkiem, a mudéjarscy murarze potrafili z cegły zbudować wszystko, od kościołów po twierdze.

Z zamkiem wiąże się Izabela Katolicka. W 1468 r., w układzie z Toros de Guisando, przyznano jej Medinę razem z wieżą. W latach 1503–1504 królowa trzymała w zamku swoją córkę Joannę, późniejszą Joannę Szaloną. Joanna chciała za wszelką cenę wracać do męża do Flandrii i w La Mocie otwarcie przeciwstawiła się matce. Kronikarze piszą, że przesiedziała przy bramie noc i dzień, nie dając się zaprowadzić do środka [do sprawdzenia]. Ostatecznie Izabela pozwoliła jej wyjechać. Sama królowa zmarła w Medinie 26 listopada 1504 r., ale nie w zamku, tylko w pałacu przy Plaza Mayor. Tam 12 października podyktowała testament, a trzy dni przed śmiercią dopisała kodycyl. Pałac nazywa się dziś Palacio Real Testamentario i mieści małe muzeum. Oryginał testamentu leży w archiwum w Simancas, a kodycyl w Bibliotece Narodowej w Madrycie. Archiwum łączy się zresztą z samym zamkiem. Od czasów Królów Katolickich przechowywano w nim część dokumentów Korony. Dopiero 19 lutego 1543 r. Karol V kazał przewieźć papiery z La Moty do twierdzy w Simancas, gdzie powstawało pierwsze stałe archiwum królestwa.

Zamek był też więzieniem stanu. Najsłynniejszym więźniem był Cezar Borgia, syn papieża Aleksandra VI, którego Machiavelli opisał w „Księciu”. W 1504 r. w Neapolu pojmał go Gonzalo Fernández de Córdoba, zwany Wielkim Kapitanem. Borgię osadzono najpierw w zamku Chinchilla, a potem w La Mocie. W nocy 25 października 1506 r. zsunął się po linie z donżonu. Lina okazała się za krótka, więc ostatni odcinek musiał skoczyć. Uciekł przez Villalón i Santander do Nawarry, gdzie zginął w marcu 1507 r. pod Vianą. Prawie dwadzieścia lat, od 1541 do 1561 r., siedział tu Hernando Pizarro, brat zdobywcy Peru, uwięziony po straceniu Diega de Almagra w Cuzco. Z celi dalej prowadził interesy w Hiszpanii i w Peru. W 1552 r., jeszcze jako więzień, ożenił się ze swoją bratanicą Franciscą, córką Francisca Pizarra i inkaskiej księżniczki. W 1520 r., na początku powstania comuneros, wojska królewskie pod wodzą Antonia de Fonseki, pana Coki, podpaliły miasto, bo mieszkańcy nie chcieli wydać dział. Pożar strawił też składy kupców, a wieść o nim pchnęła do buntu kolejne miasta Kastylii. Sam zamek przez całe powstanie pozostał wierny królowi. Co roku w sierpniu miasto odgrywa te wydarzenia podczas jarmarku renesansowego „Imperiales y Comuneros”.

W XIX w. zamek niszczał. Jedna z wież barbakanu zniknęła prawdopodobnie w czasie wojny z Napoleonem. Po wojnie domowej, w 1939 r., Franco oddał go Sección Femenina, kobiecej organizacji Falangi. W maju 1939 r. odbył się tu wiec ok. 10 tys. kobiet, a architekt Francisco Íñiguez Almech zaczął odbudowę. Od 1942 do 1977 r. zamek mieścił Escuela Mayor de Mandos, główną szkołę kadr tej organizacji. Część dzisiejszych wnętrz i schody w murach pochodzą z tamtej przebudowy. Dziś zamek należy do Junty Kastylii i Leónu, służy do kongresów i kursów, a donżon jest znów otwarty dla zwiedzających od 2010 r.